Kettő az egyben, vagy több? Orvos- és Egészségtudományi

34 OTDK, Orvos- és Egészségtudományi Szekció, Gyógyszertudományok - Gyógyszerészi kémia, gyógyszeranalitika, farmakognózia I. Tagozat.

Kettő az egyben, vagy több?

Helyezés: 1

Hallgató: Garai Eszter Beatrix
Szak: Gyógyszerész, Képzés típusa: o, Intézmény: Pécsi Tudományegyetem, Kar: Gyógyszerésztudományi Kar

Témavazető: Dr. Huber Imre - egyetemi docens, Pécsi Tudományegyetem Gyógyszerésztudományi Kar

Bevezetés:
A kurkuma fő hatóanyagának, a kurkuminnak, és a vele analóg kurkuminoidoknak daganatnövekedést gátló hatását már számos közlemény leírta. A dimer kurkuminoidok a szintetikus kurkumin analógok legújabban feltárt csoportja. Előadásom célja kurkuminoid dimer vegyületek antiproliferatív aktivitásának összehasonlítása a monomer vegyületükkel.

Módszerek:
Az antiproliferatív hatékonyság növelése céljából korábbi szerkezet-hatás összefüggésekre támaszkodva állítottunk elő különböző C5-kurkuminoid származékokat. Aldol kondenzáció, majd klóracetilkloriddal történő acilezés útján savamid, és észter típusú C5-kurkuminoid származékokat állítottunk elő. A klóracetil származékok mellett egy savamid, és egy észter típusú dimert is előállítottunk oxálsav dikloriddal történő dimerizálódás útján.

Eredmények:
A dimer 3,5-bisz(benzilidén)-4-piperidonok tumornövekedést gátló hatása rendkívül jó. A legtöbb vizsgált vegyület már 300 nM-os koncentráció esetén is ígéretes antiproliferatív hatékonyságot mutatott. A farmakológiai vizsgálat során kiderült, hogy a savamid típusú dimer potenciálja meghaladja a két monomer összpotenciálját, azaz potencírozó szinergizmus léphet fel. Ugyanakkor az észter típus relatív potenciál értéke kisebb mint a két monomeré, tehát ezeknél hatáscsökkenést állapíthatunk meg. Fölmerül a kérdés, hogy mi lehet ennek az ellentmondásnak az oka?

Megbeszélés:
Véleményünk szerint a dimereket összekötő „spacer” lehet a kulcs a válaszra. Hipotézisünket egy jelenleg preklinikai gyógyszerfejlesztés alatt álló vegyület sikerére alapoztuk, amely a 4-[3,5-bisz(2-klór-benzilidén)-4-oxopiperidin-1-il-4-oxo-2-buténsav (CLEFMA) nevű származék. Feltesszük, hogy azon dimerek, melyek savamid kötése viszonylag könnyen hidrolizál a sejttenyészetben történő inkubáció során, a CLEFMA szerkezetéhez hasonló karbonsavvá hidrolizál. A hidrolízist követően pedig a hatás voltaképpen a keletkező monomer és a karbonsav keverékének a hatása. A nem hidrolizáló (szerkezetileg stabilabb) dimerek feltevésünk szerint éppen ezért nem haladják meg a monomerek hatását. Feltételezésünk szerint tehát a hatásfokozódás nem a dimereknek, hanem a savamid típusú karbonsav származékok lehetséges kialakulásának tulajdonítható.