Új in vitro kémiai modell a foszfolipidózis előrejelzésére a gyógyszerkutatás korai fázisában Kémiai és Vegyipari

31 OTDK, Kémiai és Vegyipari Szekció, Biokémia 2 Tagozat.

Új in vitro kémiai modell a foszfolipidózis előrejelzésére a gyógyszerkutatás korai fázisában

Helyezés: 1

Hallgató: Müller Judit
Szak: Gyógyszervegyész-mérnöki MSc, Képzés típusa: msc, Intézmény: Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Kar: Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar

Témavazető: Dr. Balogh György Tibor - osztályvezető, c. egyetemi docens, \N \N Richter Gedeon Nyrt, Szintézistámogató Laboratórium

A foszfolipidózis egy jellemzően kationos amfifil karakterű hatóanyagok által kiváltott, lipid-anyagcsere megváltozásával járó gyógyszermellékhatás, ami egyes szervekben (főként tüdő, agy, máj, vese) lokalizálódva a sejteken belüli foszfolipid felhalmozódásához vezet.

A foszfolipidózis vizsgálatára léteznek in vivo modellek, azonban ezek kis áteresztőképességük miatt előrejelzésre nem jól alkalmazhatóak, így általánosan elterjedt prediktív állat modell nem áll rendelkezésre. Az in silico számítások közül legszélesebb körben alkalmazott a Ploemen-modell, ami a vegyületek lipofilitását és proton-disszociácós sajátságát veszi figyelembe. A foszfolipidózis kialakulására a szakirodalom kétféle lehetséges mechanizmust említ: (1) a gyógyszerek a lipidekhez kötődve indirekt módon gátolják a foszfolipáz enzim aktivitását, illetve (2) a savas közegű lizoszómákban a hatóanyag felhalmozódásának köszönhetően csökken a foszfolipázok aktivitása. Feltételezésünk szerint a vegyületek lipidekhez való kötődésének előre jelzésére alkalmas lehet az in vitro permeabilitás mérés során kapott membránretenció értéke, ami megmutatja a vizsgált vegyület membránhoz kötött hányadát, a lizoszómákban való hatóanyag feldúsulást pedig az effektív permeabilitással lehet összefüggésbe hozni.

A gyógyszerkutatásban a hatóanyag felszívódásának jóslására egyik általánosan alkalmazott nem-sejtes alapú in vitro vizsgálat a PAMPA (Parallel artificial membrane permeability assay) permeabilitás modell. Előzetes, kisebb számú referencia vegyület vizsgálata során a PAMPA módszerrel mért effektív permeabilitás, valamint a membránretenció mértéke és a foszfolipidózis kialakulása között elméleti megfontolásainknak megfelelően sikerült összefüggést találnunk. Az így kapott modellt nagyobb mennyiségű vegyülettel végzett vizsgálattal is sikerült validálnunk.